Une étape-clé dans le traitement des patients atteints d’amyotrophie spinale infantile (SMA)

Le 1er juin dernier, l’Agence Européenne du Médicament (EMA pour European Medicine Agency) a délivré

une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le nusinersen, le premier traitement à visée curative  dans l’amyotrophie spinale infantile. Commercialisé par le laboratoire Biogen sous le nom de Spinraza™, le nusinersen est un oligonucléotide anti-sens ciblant le gène SMN2. Il vise à faire produire, par ce dernier, et en quantité plus importante qu’à l’état naturel, une version complète et donc fonctionnelle de la protéine SMN. Déjà accordée aux Etats-Unis en décembre 2016, cette AMM donne le départ d’un processus de négociation du prix du médicament entre le laboratoire et les pouvoirs publics dans chacun des pays de l’Union Européenne.  La rapidité de l’obtention de l’AMM, tant aux Etats-Unis qu’en Europe, est le résultat d’une accumulation de preuves de l’efficacité de la molécule. Preuves récemment confortées lors de présentations scientifiques faites lors de la dernière Académie Américaine de Neurologie fin avril.

Au niveau français, un groupe de travail, à ce stade encore informel, s’est mis en place à l’initiative de la Filière FILNEMUS et de la Société Française de Neuropédiatrie. Il s’est réuni le 11 mai à l’Hôpital Necker-Enfants Malades pour faire le point sur les nombreuses questions en suspens concernant ce médicament innovant. Composé de cliniciens, neuropédiatres pour la plupart, de représentants de la Filière et de représentants d’associations de patients, le groupe a pu échanger de manière très ouverte et constructive avec le laboratoire Biogen représenté par son directeur médical Europe, son directeur médical France ainsi qu’une bonne partie de son équipe.

Voici en résumé, le produit de ces échanges.

A ce jour, plus d’une une soixantaine d’enfants SMA, pour l’essentiel atteints du type 1 de la maladie, ont bénéficié ou bénéficient, en France, principalement sur un site hospitalier, d’injections intra-thécales de nusinersen. Réalisées jusqu’ici  dans le cadre d’une ATU (autorisation temporaire d’utilisation) dite nominative, ces prescriptions le sont désormais dans le cadre d’une ATU dite de cohorte, facilitant la délivrance du médicament par les pharmacies hospitalières. Un contingent non négligeable (50%) de ces enfants traités est étranger, pour l’essentiel d’origine intra-communautaire (Union Européenne). Pour certains d’entre eux, toutefois, le risque existe que le système de santé de leur pays d’origine, ne prenne pas le relai ce qui n’est sans poser un sérieux problème éthique.

Même si l’on manque encore de recul, il semble bien qu’une partie seulement des enfants SMA de type 1 répondent au nusinersen. Les facteurs prédictifs d’une telle réponse sont encore mal connus. Ceci a été confirmé lors de la réunion par des témoignages individuels de familles et de cliniciens confrontés à la persistance ou apparition, malgré le traitement, de troubles bulbaires et d’une dépendance ventilatoire (défini par le recours à une ventilation non invasive supérieure à 16 heures sur 24).

L’arrivée de ce nouveau médicament est de nature à modifier sensiblement les modalités de prise en charge mais aussi les choix thérapeutiques des médecins s’occupant de ces enfants avec un risque d’une cohorte de patients survivants mais particulièrement dépendants. L’histoire dite naturelle de la maladie s’en trouvera également profondément modifiée.

Une réflexion est déjà engagée parmi les soignants pour établir des recommandations de bonnes pratiques. C’est déjà le cas pour la prise en charge respiratoire (document de consensus disponible sur les sites web de FILNEMUS et de la Société Française de Neuropédiatrie) et cela le sera bientôt pour les troubles de la déglutition, avec la question, difficile à trancher, du recours à la gastrostomie.

Les questions relatives aux patients SMA de type 2 et type 3 sont d’un autre ordre. Ces patients bénéficient déjà d’une prise en charge multidisciplinaire dans le réseau des consultations neuromusculaires (CRMR et CCMR). Pour eux, le bénéfice attendu est une amélioration des performances motrices ou, à tout le moins, une stabilisation du déficit moteur et des capacités respiratoires. Les statistiques fournies par le laboratoire et provenant de plusieurs études cliniques confirment l’amélioration ou la stabilisation de quelques-uns de ces paramètres, mais pas de tous. On manque par ailleurs de recul pour juger de l’impact réel du médicament au niveau fonctionnel. La question des injections intra-thécales chez des patients déjà arthrodésés a aussi été largement débattue. Les instrumentations sans greffe (ISG) ne devraient pas poser trop de problèmes sous réserve de l’assistance d’un repérage radiologique pour le geste, à la différence des arthrodèses définitives. Pour ce dernier cas de figure, plusieurs approches alternatives sont à l’étude dans le domaine, notamment dans l’équipe de I-Motion (Trousseau) mais aussi au sein d’un groupe d’experts internationaux ad hoc. La question de l’âge optimal pour l’initiation du traitement est à mettre en balance avec le bénéfice attendu, et reste entière, ce qui conduira  vraisemblablement dans un premier temps à traiter les patients les plus jeunes en priorité.

Le laboratoire Biogen, après avoir exposé les derniers résultats scientifiques en date concernant le nusinersen, a rappelé les échéances en cours au niveau réglementaire. Les prescriptions continueront à se faire, au moins en France, dans le cadre d’une ATU de cohorte, même l’AMM obtenue, et ce pendant plusieurs encore quelques mois, le temps pour le laboratoire et l’administration de se mettre d’accord sur un prix et sur un taux de remboursement. Le prix du nusinersen pourrait différer du prix américain mais une harmonisation du prix au niveau européen est plus que probable.

Les associations de patients présentes souhaitent unanimement que l’accès au traitement puisse se faire pour tous les types de SMA confondus. Pour autant, il est vraisemblable qu’il faudra, au vu des résultats des différents essais en cours, prioriser, sans doute de manière collégiale, les indications. C’est tout l’enjeu d’un comité d’experts qui pourrait voir prochainement voir le jour, à l’instar de ce qui existe dans les maladies lysosomales bénéficiant de traitements onéreux au long cours (CETP pour Centre d’Evaluation des Thérapeutiques dans la maladie de Pompe, CET pour la Maladie de Gaucher, etc.).

En matière organisationnelle, un défi attend les équipes françaises désireuses de prescrire du nusinersen aux patients dont ils ont la charge et qui se porteraient volontaires. Pour l’instant, cette activité est concentrée sur I-Motion (Trousseau) et Kremlin-Bicêtre mais le relais commence à être pris par d’autres équipes de l’APHP (Garches, Necker), par celles de province mais aussi de l’outre-mer. Le mode d’administration (intra-thécal) et la fréquence des injections (4 en dose de charge puis une tous les quatre mois) nécessitent rigueur et planification. Des demandes de moyens supplémentaires sont à anticiper de la part des équipes cliniques qui vont être confrontées à un vraisemblable surcroît d’activité. Elles sont dès à présent à formuler auprès des tutelles hospitalières, des ARS (dans le cadre de mesures nouvelles) et pourront être complétées, le cas échéant, par des aides provenant des associations (pour ceux qui voudront en faire la demande).

Dans ce contexte, la question des bases de données SMA reste centrale. Celles-ci permettront entre autres d’anticiper les demandes, et surtout de fournir des éléments de suivi sous traitement que le Ministère de la Santé ne manquera pas de réclamer. Si le projet d’une base générale SMA est bien dans les tuyaux, le choix du promoteur fait encore débat. En complément, trois autres approches répondront à des besoins distincts : une enquête de type ‘un jour donné’ donnera un instantané sur le nombre et la qualité des patients SMA vus et suivis dans les consultations répertoriées par Filnemus. Une autre enquête, alimentée par les données recueillies annuellement par la Base nationale de Données des Maladies Rares (BNMDMR), permettra de tester la pertinence et l’utilité de l’outil CEMARA à des fins épidémiologiques. Enfin, et c’est sans doute un objectif prioritaire de très court terme, un registre des enfants type 1 et type 2 traités dans le cadre de l’ATU de cohorte devra être constitué, avec des items de suivi transférables le moment venu dans la base générale SMA. A noter enfin que deux représentants de la SNFP (I. Desguerre et B. Chabrol) siègent comme experts au sein de l’ANSM et qu’elles auront aussi par ce biais accès à des informations quantitatives sur les traitements en cours.

Un groupe de travail issu principalement de la commission neuromusculaire de la SFNP, et composé essentiellement de prescripteurs, est convenu de se retrouver à intervalles réguliers pour échanger, par téléconférence (système webex), sur toutes les questions relatives au nusinersen mais pas uniquement. Le nusinersen ne résume pas à lui seul  toute la recherche thérapeutique en matière de SMA. D’autres molécules sont à l’étude, certaines depuis plusieurs années déjà comme l’olesoxime, et d’autres depuis moins longtemps (molécule développée par le laboratoire Roche, notamment). Une première réunion de ce groupe a eu lieu fin juin.

Par ailleurs, un groupe de réflexion éthique en lien avec des représentants des associations (en particulier ECLAS pour les ASI de type 1) et un philosophe éthicien va également être constitué.

A NOTER SUR VOS TABLETTES

L’ensemble des cliniciens français suivant des patients atteints de SMA, tous types confondus, vont être sollicités dans les semaines qui viennent pour remplir un très court questionnaire de type ‘Enquête Un Jour Donné’. Il s’agira pour chaque patient SMA suivi par eux de remplir quelques items démographiques, de préciser le sous-type, et d’avoir la position des patients et/ou parents vis-à-vis des traitements et essais thérapeutiques. FILNEMUS et la SFNP vous encouragent vivement à participer à cette enquête destinée à aider les tutelles, mais aussi le laboratoire Biogen, à prendre la mesure des besoins de traitement par ce nouveau médicament.

J. Andoni URTIZBEREA & Isabelle DESGUERRE