- Évaluation clinique initiale :

Le médecin (souvent un neurologue ou un spécialiste des maladies neuromusculaires) réalise une évaluation clinique des symptômes, comma la faiblesse musculaire, l’hypotonie (diminution du tonus musculaire), les douleurs musculaires, et les difficultés de marche ou de respiration. L’histoire familiale est aussi importante pour identifier une éventuelle transmission héréditaire (autosomique dominante, récessive ou liée à l’X). Cette évaluation permet de suspecter une myopathie et d’orienter les analyses génétiques.

- Biopsie musculaire et analyses histologiques :

Parfois une biopsie musculaire est réalisée pour examiner les fibres musculaires au microscope. Cela permet d’observer des anomalies structurelles des muscles (vacuoles ou inclusions) et d’orienter le type de pathologies.

- Tests génétiques :

Le diagnostic génétique repose sur des techniques d’analyse qui permettent de détecter les mutations dans les gènes associés aux pathologies.

• Séquençage ciblé de gènes individuels : si une pathologies spécifique est suspectée cliniquement (comme la dystrophie musculaire de Duchenne) des tests ciblés sur un gène particulier sont effectués (par exemple, le gène DMD pour Duchenne ou COL6A1 pour une myopathie congénitale).
• Panels de gènes : dans le cas de pathologies plus complexes ou non précisément identifiables, un panel de gènes regroupant plusieurs dizaines voire centaines de gènes connus pour être impliqués dans les pathologies est analysé simultanément. Cela permet d’analyser de nombreux gènes liés à la pathologie en une seule fois. La technique de séquençage haut débit (Next-Generation Sequencing, NGS) permet de séquencer rapidement un grand nombre de gènes en une seule analyse, réduisant ainsi le délai de diagnostic. Le NGS peut couvrir l’ensemble des exons (séquençage de l’exome) ou même l’ensemble du génome.
• Analyse des grandes délétions ou duplications : certaines pathologies, comme la dystrophie musculaire de Duchenne, sont causées par des délétions ou duplications dans le gène DMD. Dans ce cas, on utilise des techniques comme la MLPA (Multiplex Ligation-dependent probe Amplification) pour détecter des réarrangements génomiques de grande taille.

- Identification des variants:

Les analyses génétiques permettent d’identifier des variants pathogènes dans des gènes spécifiques responsables de la pathologie. Ces variants peuvent être : des mutations ponctuelles (changement d’une seule base d’ADN), des délétions ou insertions de segments d’ADN, des duplications ou réarrangements génétiques. Les mutations identifiées sont ensuite analysées sur la base d'un faisceau d'arguments (critères ACMG) pour déterminer leur rôle pathogène ou bénin. Cela permet d’établir un lien entre la mutation et les symptômes cliniques.

Une fois la mutation identifiée, elle est interprétée par une équipe multidisciplinaire (généticiens, cliniciens et neurologues) pour confirmer le diagnostic. La présence de la mutation dans un gène spécifique confirme souvent le type de pathologie, comme une dystrophie musculaire, une myopathie congénitale, ou autre. Dans certains cas, une analyse familiale est réalisée pour vérifier si la mutation est héritée ou apparue de novo (nouvelle mutation non présente chez les parents).

- Conseil génétique :

Le diagnostic génétique permet de proposer un conseil génétique aux patients et à leur famille. Cela inclut des informations sur la transmission de la maladie (autosomique dominante, récessive, liée à l’X) et le risque pour les descendants. Le conseil génétique est essentiel pour les familles afin de comprendre l’origine de la pathologie et ses implications pour les autres membres de la famille.

- Applications cliniques du diagnostic génétique

Le diagnostic génétique permet d’orienter la prise en charge thérapeutique des patients. Certaines pathologies peuvent bénéficier de traitements spécifiques, comme des corticostéroïdes dans la dystrophie musculaire de Duchenne, ou de thérapies géniques expérimentales. Il facilite également l’inclusion dans des essais cliniques en cas de traitements innovants ou en développement. Enfin, il permet de préciser le pronostic de la maladie, notamment en termes de progression, complications attendues, et durée de vie.